Взаимодействие организма и лекарств

Фармакологический бум вывел проблему взаимодействия организма больного и лекарственного средства во главу угла. Невзирая на постоянный рост употребления медикаментов, уровень смертности от хронических болезней не изменился. Более того, структура продаж медикаментов не соответствует структуре смертности и заболеваемости. Поэтому проблема взаимодействия организма и лекарственного средства приобретает невероятную остроту, поскольку этот аспект в основном игнорируется как производителем, так врачами и пациентами. К сожалению, целостные реакции организма на препараты плохо описаны, редко учитываются, а врачи имеют недостаточно знаний и понимания эффектов фармакотерапии.

Медикаменты разных групп

История проблемы

У истоков первой внятной формулировки проблемы взаимодействия организма и лекарственного средства стоял проф. С.Ф. Олейник (1918-1992 гг.), который рассматривал организм человека как обособленную открытую систему, которая защищает себя путем противодействия внешним влияниям. Относительно организма каждое медсредство выступает внешним фактором нарушения равновесия. В ответ в организме формируются силы или процессы противодействия препарату, причем по законам Ле Шателье (равновесие) эти силы предупреждают или даже превосходят влияние медпрепарата. Кроме того, регистрируется увеличение активности факторов, которые предварительно воздействуют в том же направлении, что и блокированный медсредством эффект.

Медикаменты разных групп являются дополнительным фактором внешнего влияния.

Противодействие внешнему медикаментозному влиянию осуществляется организмом на всех уровнях (организменном, системном, органном, клеточном, субклеточном, генетическом). Противодействие внешнему влиянию медпрепарата начинается одновременно со стартом его активности и имеет способность аккумулироваться, за счет чего появляется возможность ее выявления. Постепенная реакция функционального противодействия маскируется первичным влиянием медсредства и проявляется уже тогда, когда воздействие медсредства близится к завершению или заканчивается курс лечения.

Противодействие организма описано как синдром толерантности (Т) или феномен ускользания – падение активности действия медпрепарата. Когда же медсредство прекращает действовать, такое противодействие наблюдается как синдром отмены, феномен рикошета, феномен отдачи — эффект возвращения, на который происходило действие, иногда еще выше исходного уровня.

Реакция противодействия организма является индивидуальной. Так, постоянное использование таблеток изосорбида динитрата больными стабильной стенокардией (10-20 мг 4 раза в сутки в течение 1 мес) сопровождается абсолютной утратой эффекта (полное привыкание) у 10-15% пациентов, ухудшением лечебного результата (частичное привыкание) у 60-70%, сохранением воздействия медпрепарата лишь у 10-15% пациентов. Это наводит на мнение о роли генных механизмов в развитии Т. Однако вопрос еще требует исследований.

Т – ослабление длительности и выраженности влияния медпрепарата в условиях регулярного его использования или необходимость в увеличении дозы для достижения того же влияния. Феномен Т (резистентности, соскальзывания) описан для разных по механизмам воздействия медпрепаратов: нитратов, блокаторов, ИАПФ, аспирина, тиенопиридиновых антитромбоцитарных медсредств, адреномиметиков, резерпина, наркотического анальгетика.

По механизму формирования Т может быть ложной (диспозиционной) и истинной (функциональной, клеточной). Диспозиционная Т является последствием перемен фармакокинетики медсредства, его резорбции, распределения, биотрансформации или экскреции. В этом случае воздействие медпрепарата в стабильной постоянной дозе будет сопровождаться непрерывным понижением его концентрации в биологической мишени. Истинная Т возникает вследствие функциональной модификации структур организма, изменения селективности рецепторов, эффекторных систем и адаптации клеток к другим условиям внутренней среды. Возникновение Т возможно по одному или одновременно несколькими механизмами.

Ослабление резорбции возникает вследствие изменений свойств тканей-барьеров (кожа, слизистая оболочка ЖКТ или дыхательных путей). Активация метаболизма обусловлена активацией ферментов, которые имеют невысокую субстратную чувствительность и поэтому могут менять биотрансформацию многих препаратов и ксенобиотиков. При этом лекарственное средство само выступает активатором индукции синтеза белков-ферментов, которые отвечают за активный транспорт в печени. Неспецифический характер ускорения почечного выведения препаратов с кислотными свойствами при их повторном введении описан для пенициллина.

Этот же эффект вызывает перекрестную Т к сульфаметоксипиридазину, парааминогипуровой кислоте, пробенециду. Количественные и качественные изменения биологических мишеней и эффекторных клеток обусловливают большинство случаев Т и включают увеличение или уменьшение количества специфических рецепторов на поверхности клеток, изменение их пространственной структуры, изменение реактивности клеточных подсистем, которые обеспечивают эффекты. Так, длительное применение агонистов сопровождается уменьшением чувствительности адренорецепторов и их количества (на 22% при условии двухнедельного курса сальбутамола).

Важно, что такой процесс зависит от типа эффекторных клеток: десенситизация рецепторов лимфоцитов и тканевых базофилов существенно превышает таковую же в клетках гладких мышц бронхов. Более того, возникает изменение не только рецепторного аппарата, который является точкой приложения действия медпрепарата.

Описано, что количество адренорецепторов на клетках изменяется не только при инкубации с симпатоагонистами или адреноблокаторами, но также с ИАПФ и колхицином. Каптоприл увеличивал плотность адренорецепторов на кардиомиоцитах и усиливал ответ на изопротеренол. Инкубация культуры клеток с теофиллином привела к уменьшению экспрессии адренорецепторов на гладкомышечных клетках, но не эндотелия.

Приведенные факты показывают, что противодействие организма лекарствам становится непредсказуемым и крайне сложным в условиях одновременного применения нескольких медсредств, что часто наблюдается у больных с хронической кардиологической патологией. Одним из механизмов противодействия организма и лекарственного средства является иммунный: синтез антител, которые связывают и исключают медикамент.

Противодействие организма может выходить за рамки защиты устойчивости системы, становиться неконтролируемым и непосредственно повреждать собственный организм, что становится пусковым звеном аутоиммунных процессов. Отдельным механизмом развития Т к некоторым лекарственным средствам является истощение запасов нейромедиаторов в результате длительного воздействия синаптически активных средств (эфедрин, другие адреномиметики, резерпин).

Взаимодействие организма и лекарств

Классическим примером феномена Т организма к медпрепаратам является Т к нитратам, которая известна с конца XIX в. Существует несколько гипотез механизма развития Т к нитратам, ни одна из которых полностью не объясняет феномен.

В основе метаболической гипотезы лежат уменьшение внутриклеточного содержания сульфгидрильных групп, которые необходимы для преобразования нитратов в активную форму — оксид азота, и уменьшение скорости биоконверсии нитратов.

Гипотеза нейрогормональной активации построена на том, что длительный прием нитратов стимулирует эндогенные вазоконстрикторные реакции организма, которые проявляются как псевдотолерантность в течение первых суток в ответ на повышение активности ренина плазмы и увеличение внутрисосудистого объема, или как отсроченная истинная Т на 2-3 сутки вследствие увеличения чувствительности вен и приводных артерий к вазоконстрикции с участием протеинкиназы и рост концентрации супероксида в сосудистой стенке.

Повышенное содержание супероксида может приводить к инактивации оксида азота, торможению базальной активности гуанилциклазы, стимуляции высвобождения вазоконстрикторных простагландинов (PGF2a) и тромбоксанов (ТХА2), парадоксальному усилению агрегации тромбоцитов. Предложенные пути предотвращения Т к нитратам не позволяют полностью решить эту проблему.

Феномен аспиринорезистентности

В клинической практике довольно часто наблюдается феномен аспиринорезистентности, известный с конца ХХ в., надежных тестов для диагностики которого до сих пор нет. Более точным термином для этого феномена считается «недостаточность аспирина». По данным литературы, у 5-40% пациентов отсутствует эффект аспирина, что проявляется повторными сердечно-сосудистыми событиями. Подобная резистентность описана также у клопидогреля (частота случаев составляет 8-30%). Аспиринорезистентность чаще возникает у женщин, частота ее увеличивается с возрастом, у курильщиков, в условиях высоких значений холестерина крови и высоких физических нагрузок, а также при одновременном применении с другими НПВП.

Механизмы развития резистентности к аспирину окончательно не очерчены. Выделяют различные типы аспиринорезистентности: фармакокинетическая (обуславливает подавление тромбоцитарного тромбоксана in vivo, но не in vitro), фармакодинамическая (угнетение тромбоксана in vivo и in vitro), псевдорезистентная (тромбоксанонезависимая активация тромбоцитов). Феномен резистентности к клопидогрелю тесно коррелирует с определенными параметрами углеводного обмена: инсулинорезистентностью и уровнем гликозилированного гемоглобина. Последние публикации указывают на возможные механизмы формирования резистентности к клопидогрелю: повышение реактивности тромбоцитов; увеличение количества тромбоцитов за счет альтернативных путей их активации.

Одним из путей преодоления резистентности к антитромбоцитарным медпрепаратам считалось одновременное назначение нескольких средств, хотя это тоже не решило проблему. Половина пациентов с аспиринорезистентностью оказалась резистентной и к клопидогрелю. Исследование показало, что у пациентов с повышенным риском формирования острого коронарного синдрома (ОКС), несмотря на тройную терапию аспирином, клопидогрелем и блокаторами GР IIb / IIIa рецепторов, развивались рецидивы инфаркта в течение 100 дней.

Проявлением Т к медсредству является известный феномен ускользания, описанный для ИАПФ в 90-х годах ХХ в., при котором наблюдается снижение эффективности лечения с течением времени.

Однако механизмы феномена ускользания ИАПФ до сих пор не очерчены, хотя известно, что в их реализации участвуют эндотелин, антидиуретический гормон, калий, магний, гистамин, кортикотропин. Проявлением противодействия организма лекарствам после прекращения их действия, становится синдром отмены (феномен рикошета или отдачи, синдром последействия, негативного последействия, рикошета), описан для целого ряда фармакологических медпрепаратов.

Синдром отмены возникает как ответ организма на прекращение (завершения лечения) или ослабление действия медпрепарата (уменьшение дозы, кратковременный перерыв) и проявляется признаками ухудшения течения болезни. Важно, что большинство медпрепаратов, которые вызывают Т, также вызывают синдром отмены. Это позволяет предполагать, что в их основе лежат одинаковые механизмы, а оба феномена являются фазами одного и того же процесса — противодействия организма медсредству.

Синдромы отмены

Хорошо известен синдром отмены и для -блокаторов. Он проявляется у 10-50% больных на 2-10 сутки после внезапного прекращения терапии -блокаторами, характеризуется обострением ИБС и выраженным подъемом АД, суправентрикулярными и желудочковыми аритмиями, иногда с угрозой фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Безопасными являются средства длительного действия (бисопролол). При необходимости в отмене -блокатора дозу снижают постепенно (вдвое в течение 3-5 дней). У больных с высоким АД и / или ИБС отмена блокаторов Са вызывает выраженное повышение АД (гипертонический криз) и / или уменьшение кровоснабжения сердечной мышцы (ишемию миокарда).

Синдром отмены наблюдается и после применения антикоагулянтов и антитромбоцитарных медпрепаратов. После терапии нефракционированным гепарином и низкомолекулярным гепарином (эноксапарин, дальтепарин) проявляется реактивация процессов тромбообразования, что приводит к увеличению частоты тромботических осложнений в течение первых суток после отмены. Предложенные пути профилактики (на сегодня недостаточно эффективны.

Синдром рикошета описан также для других медпрепаратов: ингаляционных симпатомиметиков вследствие накопления метаболитов медикамента; мочегонных средств (с развитием анурии); ИПП и блокаторов Н2-гистаминорецепторов вследствие повышения уровня гастрина, гистамина; психотропных медпрепаратов (антидепрессантов, снотворных, наркотических анальгетиков); гормональных средств (системных и топических ГКС, тироксину, пероральным контрацептивам).

Реакция противодействия организма

Выводы

В свете концепции системного противодействия организма лекарственным средствам необходимо изменение философии медикаментозного лечения и поиск иных подходов к лечению целого ряда болезней, прежде всего, ИБС и артериальной гипертензии. Ведь перечень медпрепаратов, терапия которыми сопровождается Т или синдромом отмены, включает практически все группы средств, которые сейчас используются в кардиологии.

Возникает риторический вопрос: не с противодействием ли организма лекарствам связана такая недостаточная результативность лечения и профилактики сердечно-сосудистых событий? Необходимо активизировать усилия ученых в изучении системных реакций организма на отдельные лекарственные средства и их комбинации. Только знание и понимание эффектов противодействия позволит уменьшить проявления последствия закона Мерфи для врачей: «Каждое лечение порождает новые проблемы».

Советуем Вам не пользоваться лекарствами без строгой необходимости и без назначения их врачем, а использовать БАДы для поддержания здоровья и иммунитета.Вот список некоторых из них: